Има повече случаи на миотонична дистрофия тип 1, отколкото просто алтернативно снаждане

Все повече хора търсят помощ, за да премахнат татуировките си (Юли 2019).

Anonim

Миотоничната дистрофия тип 1 (DM1) е най-често срещаната при възрастни мускулна дистрофия, която засяга множество органи. Хората с това състояние развиват прогресивно мускулно изхабяване и слабост в долните си крака, ръце, врата и лицето. Мускулите им се усещат стегнати и стегнати, което ги кара да се отпуснат бавно, за да отпуснат определени мускули и затова затрудняват освобождаването на ръката от ръкостискане или дръжка на дръжки. В допълнение, хората с това състояние може да имат умора, мускулни болки, затруднено преглъщане, катаракта, нередности в сърцето и респираторни усложнения. В своята лаборатория в Медицински колеж "Бейлор" д-р Томас А. Купър ръководи пътя за по-добро разбиране на това рядко, но опустошително състояние.

"Мускулната загуба на тази болест, която се случва в продължение на десетилетия, е причина за смъртта на 60 процента от пациентите", казва Купър, професор по патология и имунология, молекулярна и клетъчна биология и молекулярна физиология и биофизика в Baylor College на медицината. "В това изследване искахме да разработим нов модел на болестта, който да ни позволи да изучаваме разрушаването на мускулите по-подробно".

DM1 се причинява от поразително разширяване на трибукратно повтаряне (CTG) в DMPK гена. Докато незасегнатото население носи от 5 до 37 повторения, хората с това състояние имат 50 до 3000 повторения. РНК транскрипти, съдържащи разширението на CTG повтаряне се натрупват в клетъчното ядро. Това нарушава нормалната клетъчна обработка и разпределение на молекули, като например протеини, подобни на мускулно блясък (MBNL), и индуцира регулиране нагоре на други, като CELF1 протеина. Тези промени водят до необичайно алтернативно снаждане, за което се смята, че играе централна роля в развитието на DM1. Но как тези промени, предизвикани от разширяването на повторението на CTG, водят до загуба на мускули, все още не са напълно разбрани.

"Смятаме, че текущите животински модели на DM1 не предоставят на изследователите пълен и практичен инструмент за разследване на механизмите, свързани с мускулната загуба", каза д-р Джини Морис, сътрудник в космическия лагер на Cooper и първият автор на тази работа. "Това заболяване има много различни компоненти: текущите животински модели имат някои от молекулните компоненти, но физиологичните компоненти, това, което се случва с тъканите, най-вече липсват, искахме да разработим модел на DM1 на мишка, стратегия, която би ни позволила да проучим пътищата, участващи в мускулното изхабяване. "

Миши модел на обратимо DM1

Изследователите генетично са създали модел на DM1, специфичен за скелетните мускули, който им позволява да индуцират развитието на болестта по желание. Когато са индуцирани, мишките експресират 960 CUG повторения на определена област на човешкия DMPK ген и РНК транскрипти, съдържащи разширението на CUG повторение, натрупано вътре в клетъчното ядро, което задейства веригата от събития, довела до прогресивно мускулно изхабяване. Когато изследователите изключиха "изразяването на 960 CUG повторения, натрупването на РНК и загубата на мускули постепенно се повториха.

В този модел, изследователите са видели алтернативно снаждане, което е в съответствие с констатациите в предишни изследвания, които го свързват с мускулната слабост. Те също така потвърдиха промени в сигналните пътеки, които преди това бяха открити от други хора. Важно е, че виждат промени в сигнализиращия път, които не са описани по-рано. Тези нови промени, стратифицирани с това колко тежко мускулно изхабяване е в мишките, което показва ясна връзка между специфичните сигнализиращи пътеки и загубата на мускули.

"Валидирахме регулирането на активността на протеина AMPK-алфа, който преди това беше показан от друга група в друг модел." AMPK-алфа регулира начина, по който мускулите метаболизират и функционират ", каза Морис. "Една от новите промени, които открихме в нашия модел, беше драматичното намаляване на сигнализиращата активност, медиирана от PDGFR-бета, която участва в пътищата на енергийния метаболизъм".

В допълнение, Купър, Морисс и техните колеги намериха връзка с човешкото състояние. Те анализираха проби от човешка тъкан от пациенти и незасегнати индивиди и откриха при пациентите същите промени в сигналната пътека, които бяха открили при техния миши модел.

Полето е съсредоточено върху алтернативното снаждане, но едно от нещата, които нашите открития ни разказват, е, че въпреки че много от характеристиките на заболяването са резултат от алтернативни дефекти при снаждане, освен това съществуват и други механизми и следователно други потенциални цели за лечение на това заболяване.Има нещо повече, което се случва тук, отколкото просто алтернативно снаждане ", казва Купър, който също е професор С. Доналд Грийнбърг и Р. Кларънс и Ирин Х. Фулбрайт и член на цялостния Cancer Center Dan L Duncan в Бейлър.

"Сега имаме модел на мишка, в който можем да изпробваме механизмите, участващи в болестта." Защото направихме нашия модел обратим, ние можем да го използваме, за да изпробваме хипотези за това как повтарянията причиняват характеристиките на болестта. тези хипотези, независимо от нашия модел, блокират конкретно всяко събитие за сигнализиране и определят колко много се отразява на болестта. Можем по този начин да определим колко много от компонентите на болестта, сигналните пътища и алтернативното снаждане допринасят за болестта ", каза Купър.