Нов епигенетичен контрол, открит за критични мозъчни протеини при укрепване на паметта

Anonim

Разбирането на начина, по който се формират и се възстановяват спомените, има приложения за психиатрични, неврологични и невродегенеративни разстройства и може да бъде полезно за смекчаване на неадаптивните спомени в психиатричните разстройства.

Две широки констатации се наблюдават при повторно утвърждаване на паметта, което е извличането и укрепването на скорошна памет. Първото широко откритие е, че по време на повторно установяване на паметта, промените в транслационния контрол - процесът на образуване на нови протеини от активираните гени - се появяват в областите на мозъка, свързани с образуването на паметта. Втората широка констатация е, че епигенетичните механизми - различни молекулни модификации, за които е известно, че променят активността на гените, без да променят тяхната ДНК последователност - също са активно включени по време на повторно утвърждаване или укрепване на паметта.

Сега изследователи от Университета в Алабама в Бирмингам са описали нов механизъм, който свързва епигенетичната промяна с транслационния контрол. В " Journal of Neuroscience " те докладват как няколко епигенетични промени в хипокампуса на контрола на мозъка на плъх надолу по веригата регулират транслацията в мозъчните неврони по време на повторно установяване на паметта на страха, действайки чрез ген, наречен Pten. Целевата цел надолу по веригата, повлияна от промените в нивата на ензим на PTEN, е пътят на AKT-mTOR, един от основните пътища за контрол на транслацията, включени в повторното установяване на паметта. PTEN вече е известно, че е мощен инхибитор на AKT-mTOR, но преди това не е бил свързан с епигенетичен контрол на паметта.

"Тези открития могат да бъдат от решаващо значение за лечението на разстройства на паметта, като например пост-травматично стресово разстройство", казва Фара Д. Люин, доцент в кабинета по невробиология на УАБ. "Смята се, че PTSD е причинена от липсата на изчезване на паметта на страха. Промяната на тази памет по време на процеса на утвърждаване може да помогне за повторно свързване на паметта с по-малко травматичен контекст".

Консолидацията на паметта е процесът, който стабилизира паметта след първото му придобиване в мозъка. Възстановяването на паметта възниква, когато тази памет бъде възстановена и паметта може да бъде променена или подсилена.

В изследването, ръководено от Любин, изследователите установяват, че извличането на контекстуална страхова памет при плъхове за кратко повишава нивата на ензима EZH2, ензим, който е известен с добавяне на метилови групи към хистоните. Хистоните са протеини, които помагат за опаковането и подредбата на ДНК в хромозомата, а също така играят роля в регулирането на епигенетичните гени. Наред с увеличения EZH2, изследователите откриват повишено метилиране на хистон НЗ, по-специално добавянето на три метилови групи към лизин 27 аминокиселини на хистон НЗ. Това триметилиране на хистона от EZH2, известно като H3K27me3, корелира с понижени нива на PTEN ензим.

Изследването на ДНК, кодираща Pten гена, показва повишени нива на H3K27me3, свързани към ДНК, както и ДНК метилиране, през промотора и кодиращите области на Pten гена. ДНК метилирането е друга форма на епигенетичен контрол и както хистонната епигенетична промяна, така и ДНК епигенетичната промяна означават транскрипционно заглушаване на Pten гена.

След това изследователите на UAB използват малка интерферираща РНК, или siRNA, за да понижат гени. Чрез експерименти с разрушаване те показват, че нивата на H3K27me3 и PTEN изглежда, че пряко контролират пътя на AKT-mTOR.

Изключването на гена за ензима H3K27me3 метилтрансфераза, Ezh2, в хипокампуса, който е регионът на мозъка, консолидиращ паметта, предотврати намаляването на PTEN и активирането на AKT-mTOR по време на повторно установяване на паметта. Но когато гените Ezh2 и Pten бяха съборени едновременно, пътът на AKT-mTOR бе активиран.

"В настоящото изследване открихме, че H3K27me3 регулира Pten репресията, необходима за фосфорилиране на mTOR по време на повторно установяване на паметта", каза Любин. "В резултат на това открихме нов епигенетичен път, който е от решаващо значение за регулирането на механизмите за контрол на транслацията по време на повторно установяване на паметта."

Съвместно с Lubin на хартията, "EZH2 метилтрансферазната активност контролира експресията на Pten и сигнализирането на mTOR по време на повторно установяване на паметта на страха", са Тимъти Йероме, Габриела А. Перез, Ребека М. Хаузър и Катрина М. Хач, UAB Катедра по невробиология,

Популярни Публикации

Препоръчано