"Управляващата система" е насочена към терапевтичните Т-клетки към рака на мозъка

Anonim

Мултиинституционален международен екип, ръководен от изследователи в Baylor College of Medicine, разработи нова стратегия за преодоляване на една от основните пречки в лечението на рак на мозъка - достъп до тумора. Под въздействието на рака, кръвно-мозъчната бариера отклонява имунните Т клетки, които се опитват да влязат в мозъка, за да се борят с тумора. Новото откритие, публикувано в сп. " Природа", декодира молекулната причина за механизма за имунно изпускане и инженерните Т-клетки с първа молекула, наречена Homing System, която позволява на Т-клетките да пресекат непроницаемата кръвно-мозъчна бариера борба с туморите.

"Т-клетъчната имунотерапия е нововъзникващо поле, което показва обещания в клиничните проучвания за рак и други състояния", казва старшият автор д-р Набил Ахмед, доцент по педиатрия в Центъра за клетъчна и генна терапия в Baylor College of Medicine. "Въпреки това, ефективното насочване на терапевтичните Т клетки върху целевия сайт остава основен ограничаващ фактор, особено при мозъчните тумори".

В това изследване Хеба Самаха, водещ изследовател от Детска ракова болница Египет-57357, и изследователският екип описват досега неизвестен "евакуационен механизъм", използван от раковите клетки за отклоняване на Т клетки от мозъчни тумори. Те съответно генетично модифицирани Т клетки, за да им дадат необходимите молекулни ключове, за да преодолеят тези препятствия и да преминат тази барикада в тумора.

За да разбере какво пречи на Т-клетките да прекосят кръвно-мозъчната бариера, Ахмед и колегите му са изследвали болести, при които Т-клетките получават достъп до мозъка, по-специално множествена склероза.

"Ние разсъждавахме, че ако можем да разберем как Т клетките в множествената склероза са успели да проникнат в мозъка, вероятно бихме могли да конструираме терапевтични Т-клетки, за да пресекаме кръвно-мозъчната бариера и да инфилтрираме мозъчните тумори в много висока плътност", казва Ахмед също е член на цялостния Cancer Center на Dan L Duncan в Baylor и Центровете за рака и хематология в Тексас Детска детска болница в Тексас.

Здравословната кръвно-мозъчна бариера има определени характеристики, които й позволяват да предпазва мозъка чрез предотвратяване на достъпа до клетките и молекулите. При заболявания като множествена склероза, кръвно-мозъчната бариера се променя и следователно имунните клетки, медииращи заболяването, получават преференциален достъп и причиняват болестта чрез унищожаване на защитното покритие на нервите.

Обратно, при мозъчния карцином изследователският екип установи, че за да избегне смъртта на тумора, кръвно-мозъчната бариера блокира достъпа до Т клетки, които се специализират в унищожаването на тумора. По-специално, Самаха и нейните колеги изследват промените в свързаната с рака кръвно-мозъчна бариера, която ограничава достъпа на Т-клетките до тумора и разработва стратегия за преодоляването им.

Домакин Т-клетки върху мозъчни тумори

При множествената склероза достъпът през кръвно-мозъчната бариера следва сложен и добре съгласуван процес. Първо, Т-клетките се захващат с ALCAM, адхезионна молекула, свръхекспресирана на повърхността на ендотела на кръвно-мозъчната бариера, свободно привързваща Т-клетките към ендотела в така наречената "първична адхезионна вълна". След свързване на ALCAM успешното кръстосване изисква Т клетките да усещат "вторична адхезионна вълна", създадена от повече вездесъщи молекули, предимно ICAM-1 и VCAM-1, за да достигнат "строгия" праг на адхезия, необходим за улавяне на Т клетките от кръвния поток.

"Когато разгледахме кръвно-мозъчната бариера в рака на мозъка, открихме, че подобно на множествената склероза, свързаният с рак ендотелий също свръхекспресира ALCAM, но за разлика от него намалява ICAM1 и елиминира VCAM1. туморно бягство от имунното разпознаване чрез отклоняване на Т-клетките от тумора ", каза Самаха.

Следователно, изследователите са мотивирали, че ако те биха могли да укрепят свързването на Т клетки с ALCAM чрез ре-инженеринг на естествения свързващ протеин върху Т клетки, CD6, те биха могли да създадат достатъчно контакт между Т клетките и ендотела за преодоляване на кръвно- мозъчна бариера задънена улица.

"Модифицираната молекула CD6 работи като" система за настаняването ". Той укрепва свързването на Т-клетките с ALCAM върху ендотела и също така повишава чувствителността на Т-клетките към намалелите нива на ICAM1 в кръвоносните съдове, свързани с рака ", каза Ахмед. "В резултат на това взаимодействието между клетъчните ендотелиални клетки на Т клетъчните клетки медиира улавянето на циркулиращи Т клетки и тяхното пресичане през ендотела, за да се инфилтрират силно глиобластом и медулобластом - най-често срещаните ракови заболявания на мозъка при възрастни и деца.

За да се провери дали подобреният достъп ще позволи на Homing System-T клетките да се борят по-добре с рака на мозъка, изследователите оборудват тези Т-клетки с химерни антигенни рецептори (CAR), молекули, които могат да насочат капацитета за убиване на Т клетките към специфични видове рак. Те прилагат тези Homing System и CAR-модифицирани Т клетки интравенозно на мишки, носещи установен човешки глиобластом и измерват туморния растеж.

"Резултатите бяха много окуражителни", каза Самаха. "Наблюдавахме, че Т-клетките, както с Homing System, така и с CAR, значително намаляват туморите при всички третирани животни, за разлика от Т-клетките без Homing System, които са се насочили слабо към тумора и по този начин само временно забавят туморния растеж. Т-клетките бяха строго насочени към местата на тумора, но не и нормалните мозъци или други нормални тъкани на тялото. "

"След това ще тестваме платформата Homing System в клинични проучвания и същевременно ще инженерно модифицираме следващата генерация Homing System молекули за целенасочено предаване на терапевтични или диагностични клетки на други заболявания", каза Ахмед. "Предполагаме, че платформата Homing System може да бъде портал в мозъчните патологии, включващи както възпаление, така и рак".

Разгледайте по-нататък: Разработените ракови клетки могат да се борят с първичния и метастазиращия рак

Популярни Публикации

Препоръчано